Genetische Veränderung könnte DIESE Krankheitsklasse korrigieren

Einem US-amerikanischen Wissenschaftlerteam ist es gelungen, genetische Mutationen, die eine extrem seltene Krankheit bei Mäusen verursachen, zu korrigieren, indem die DNA mit einer einzigen Injektion direkt im Gehirn bearbeitet wurde – eine Leistung mit „tiefgreifenden Auswirkungen“ für Patienten mit neurologischen Erkrankungen.

Die Einzelheiten wurden in der Fachzeitschrift Cell veröffentlicht. Die Autoren weisen darauf hin, dass die Technik nicht nur die Mutationen korrigierte, die eine alternierende Hemiplegie im Säuglingsalter verursachen, sondern auch die Symptome reduzierte und das Überleben von Mäusen verlängerte, die sonst einem plötzlichen Tod ausgesetzt waren.

Die jahrelange Arbeit unter der Leitung des Rare Disease Center des Jackson Laboratory (JAX), des Broad Institute und der gemeinnützigen Organisation RARE Hope bietet einen umfassenden Einblick in das Potenzial der personalisierten Genomeditierung für neurologische Erkrankungen. JAX-Neurowissenschaftler Markus Terrey erklärt:

„Vor fünf Jahren hätte man geglaubt, es sei Science-Fiction, in das Gehirn eines lebenden Organismus einzudringen und die DNA zu korrigieren. Heute wissen wir, dass es möglich ist.“

Er fügt hinzu: „Dies direkt im Gehirn eines lebenden Organismus zu tun, ist wissenschaftlich faszinierend. Man kann hineingehen, die Mutation korrigieren und die Zellen bleiben für den Rest ihres Lebens korrigiert.“

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Die alternierende Hemiplegie des Kindesalters (AHC) beginnt meist im Kindesalter und verursacht plötzliche Lähmungserscheinungen, die Minuten oder sogar Tage andauern können. Sie kann von Dystonie (Muskelsteifheit) und Entwicklungsverzögerungen begleitet sein.

Krampfanfälle sind ein wesentlicher und potenziell lebensbedrohlicher Bestandteil der Krankheit, für die es derzeit keine Heilung gibt. Obwohl bestehende Behandlungen helfen, die Symptome zu kontrollieren, ist ihre Wirksamkeit begrenzt. Für diese Studie testete das Team zwei hochmoderne Techniken und stellte fest, dass das sogenannte „Prime Editing“, bei dem DNA-Buchstaben bearbeitet werden, besser geeignet war.

Die überwiegende Mehrheit der AIH-Fälle wird durch Mutationen im ATP1A3-Gen verursacht, das für die Funktion der Gehirnzellen von wesentlicher Bedeutung ist, erklären separate Mitteilungen des Jackson Laboratory und des Broad Institute.

Die Forscher wollten gleichzeitig Behandlungen entwickeln, mit denen fünf ATP1A3-Mutationen korrigiert werden können, darunter die vier häufigsten. Dabei handelt es sich um ein Ausmaß, das in der Forschung zur therapeutischen Genomeditierung bisher nur selten versucht wurde – die meisten Behandlungen sind darauf ausgelegt, jeweils eine Mutation zu korrigieren.

Sie testeten die Strategie zunächst an kultivierten Patientenzellen und zeigten, dass sie Mutationen in bis zu 90 % der behandelten Zellen erfolgreich reparieren konnten. Anschließend testeten sie die Strategie an Tieren.

Ohne Behandlung erlitten die Mäuse Krampfanfälle und Bewegungsstörungen und starben vorzeitig. Als die Wissenschaftler ihr Editiersystem in das Gehirn der Mäuse injizierten, verschwanden ihre Symptome oder wurden deutlich reduziert, und sie überlebten mehr als doppelt so lange wie unbehandelte Tiere.

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Darüber hinaus wurde die Funktion des Proteins ATP1A3 wiederhergestellt und ihre motorischen und kognitiven Defizite verbessert. Die Behandlungen wurden durch eine einzelne Injektion in das Gehirn verabreicht. Es handelte sich um ein harmloses Virus namens AAV9, das häufig als Trägermedium in einem anderen Gen-Editierungssystem auf Basis von CRISPR verwendet wird.

Dies geschah kurz nach der Geburt, wodurch Werkzeuge zur Genbearbeitung bereits in jungen Jahren eine große Anzahl von Neuronen erreichen konnten.

Das Hauptziel besteht nun darin, zu prüfen, ob eine Behandlung auch nach Auftreten der Symptome möglich ist. „Wenn wir dann einen Nutzen nachweisen können, wäre das ein neuer Meilenstein, ein riesiger Fortschritt“, sagt Cathleen Lutz.

„Diese Studie ist ein wichtiger Meilenstein für die Qualitätsbearbeitung und eines der spannendsten Beispiele für therapeutische Genombearbeitung aus unserem Team“, sagte David Liu, dessen Labor die Technik 2019 entwickelte. „Sie öffnet die Tür dafür, eines Tages die zugrunde liegenden genetischen Ursachen vieler neurologischer Erkrankungen reparieren zu können, die lange Zeit als unheilbar galten.“

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AO