LGI1-Gentherapie: Revolutionäre Hoffnung für Epilepsie

Wissenschaftler des University College London (UCL) haben eine vielversprechende Gentherapie entwickelt, die die Behandlung medikamentenresistenter fokaler Epilepsie revolutionieren könnte. Durch die Wiederherstellung der Funktion des LGI1-Gens soll diese Innovation Anfälle kontrollieren und das Leben der Patienten deutlich verbessern.

Epilepsie ist eine neurologische Erkrankung, die einen erheblichen Anteil der Weltbevölkerung betrifft, schätzungsweise etwa 1 %. Obwohl verschiedene pharmakologische Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen, sprechen beachtliche 30 % der Epilepsiepatienten nicht ausreichend auf diese Medikamente an und entwickeln eine sogenannte medikamentenresistente oder refraktäre Epilepsie. Für diese Patientengruppe sind die Therapiemöglichkeiten drastisch eingeschränkt, und die Auswirkungen auf ihre Lebensqualität können verheerend sein. Wiederkehrende Anfälle beeinträchtigen ihre täglichen Aktivitäten, ihre Ausbildung, ihren Beruf und ihre sozialen Beziehungen.

In manchen Fällen medikamentenresistenter fokaler Epilepsie – bei der die Anfälle in einem bestimmten Hirnareal entstehen – kann eine chirurgische Entfernung dieses Areals eine Option sein. Dieser invasive Eingriff ist jedoch nur bei einer kleinen Untergruppe von Patienten, etwa 5 bis 10 % der Fälle, möglich. Diese Tatsache unterstreicht den dringenden Bedarf an neuen und wirksameren Therapiestrategien. Eine besondere Form der fokalen Epilepsie, bekannt als Epilepsie mit Hörbeeinträchtigungen oder laterale Temporallappenepilepsie, wurde mit Mutationen im LGI1-Gen in Verbindung gebracht. Dieses genetische Wissen ermöglicht gezieltere Therapieansätze, wie beispielsweise die am UCL erforschte Gentherapie, und bietet Menschen, die mit der Belastung einer schwer beherrschbaren Epilepsie leben, einen Hoffnungsschimmer.

Die innovative Gentherapie, die am University College London entwickelt wurde, zielt auf das LGI1-Gen (Leucine-rich glioma-inactivated 1) ab. Dieses Gen ist für die Produktion eines extrazellulären Proteins verantwortlich, das eine entscheidende Rolle bei der Regulierung der Erregbarkeit von Neuronen und neuronalen Netzwerken im Gehirn spielt. In vielen Fällen fokaler Epilepsie wurde eine verminderte Expression oder Funktion dieses LGI1-Proteins beobachtet. Ein LGI1-Mangel kann zu neuronaler Übererregbarkeit führen, die das Auftreten von Anfällen begünstigt.

Die therapeutische Strategie des UCL verwendet einen modifizierten viralen Vektor, genauer gesagt ein Adeno-assoziiertes Virus (AAV), als Vehikel, um funktionale Kopien des LGI1-Gens direkt in die betroffenen Gehirnzellen einzuschleusen. Adeno-assoziierte Viren sind aufgrund ihres relativ guten Sicherheitsprofils und ihrer Fähigkeit, ein breites Spektrum von Zelltypen zu infizieren, ohne Krankheiten auszulösen, eine beliebte Wahl für die Gentherapie. Sobald der AAV-Vektor das LGI1-Gen an die Neuronen übermittelt, beginnen diese, funktionales LGI1-Protein zu produzieren. Ziel ist es, den Normalwert dieses Proteins wiederherzustellen, um wiederum die neuronale Übererregbarkeit zu verringern und infolgedessen Anfallshäufigkeit und -intensität zu reduzieren. Dieser Ansatz zielt darauf ab, eine der zugrunde liegenden Ursachen dieser Art von Epilepsie zu beheben, anstatt lediglich die Symptome zu behandeln. Präklinische Studien an Rattenmodellen lieferten positive Ergebnisse und belegen das Potenzial dieser Therapie.

„Die Gentherapie stellt eine vielversprechende Alternative zur Behandlung medikamentenresistenter fokaler Epilepsie dar … Die Überexpression von LGI1 mithilfe eines AAV-Vektors kann die bei Epilepsie beobachtete neuronale und Netzwerkerregbarkeit reduzieren.“ (Adaptiert aus den Technologiebeschreibungen der UCLB.)

Die Entwicklung dieser Gentherapie für medikamentenresistente fokale Epilepsie bietet große Hoffnung für Patienten, die derzeit mit eingeschränkten Behandlungsmöglichkeiten und eingeschränkter Lebensqualität konfrontiert sind. Sollten zukünftige klinische Studien am Menschen die im Tiermodell beobachtete Sicherheit und Wirksamkeit bestätigen, könnte diese Behandlung für mehr Patienten eine echte Alternative zur Gehirnoperation darstellen oder sogar denjenigen helfen, für die eine Operation keine Option ist. Die Möglichkeit, Anfälle effektiver und mit weniger Nebenwirkungen als manche systemische medikamentöse Behandlung zu kontrollieren, könnte das Leben dieser Menschen radikal verändern und ihnen mehr Unabhängigkeit und gesellschaftliche Teilhabe ermöglichen.

Das Forschungsteam des University College London bemüht sich über seinen Technologievermarktungszweig UCLB (UCL Business) aktiv um Lizenzierungsmöglichkeiten für diese Behandlung. Dies ist ein entscheidender Schritt auf dem langen Weg von der Entdeckung im Labor bis zur Verfügbarkeit eines neuen Medikaments oder einer neuen Therapie für Patienten. Er umfasst die Gewinnung von Investitionen, die Durchführung größerer und anspruchsvollerer klinischer Studien und die Bewältigung komplexer Zulassungsverfahren. Obwohl der Weg lang ist, bringt jeder Fortschritt in der präklinischen Forschung und jeder Schritt in Richtung klinischer Umsetzung die Möglichkeit einer Zukunft mit weniger Anfällen und einer besseren Lebensqualität für Menschen mit therapieresistenter Epilepsie näher.