Schlüssel zum größten Onkologie-Ereignis der Welt: Trojanische Pferde und ein Bluttest, der die Zukunft eines Patienten bestimmt.

Fünfzehn Jahre sind seit jener legendären Ausgabe des Kongresses der American Society of Cancer Research (ASCO) vergangen, auf der die globale Onkologie den Weg für eine revolutionäre Immuntherapie ebnete: Ein Medikament (Ipilimumab) konnte die Überlebenschancen bei metastasiertem Melanom verbessern und die Prognose einer Gruppe von Patienten verbessern , die bis dahin als tot galten. Die Wissenschaft hatte es geschafft, das Immunsystem selbst zur Bekämpfung von Tumorzellen anzuregen und damit eine neue Ära im Kampf gegen den Krebs einzuläuten. Dies war der Ausgangspunkt einer Revolution, die noch immer andauert und, wie dieses Wochenende bei einer Neuauflage des ASCO-Kongresses gezeigt wurde, noch lange nicht ihren Höhepunkt erreicht hat . Personalisierte Medizin ist Trumpf, und Immuntherapie ist einer der großen Rammböcke im Kampf gegen den Krebs.

Der jüngste große globale Onkologie-Kongress hat deutlich gemacht, dass die Strategie, die körpereigene Abwehr zur Bekämpfung bösartiger Zellen zu stärken, noch weit fortgeschritten ist. Dies gilt insbesondere in Kombination mit anderen Behandlungen, in früheren Krankheitsstadien oder durch die zunehmende Verfeinerung des Patientenprofils, das davon profitieren wird. „Wir sehen, dass die Anwendung innovativer zielgerichteter Therapien und Immuntherapien in früheren Stadien es uns ermöglicht, mehr Patienten zu heilen“, sagt Ernest Nadal, Forschungsleiter am Catalan Institute of Oncology in Chicago (Veranstaltungsort der ASCO).

Onkologen arbeiten kontinuierlich an der Optimierung etablierter Immuntherapien, die derzeit nur bei etwa 25 % der Krebspatienten anschlagen. Gleichzeitig entwickeln sie mit Einfallsreichtum neue Strategien, um resistente Tumore zu durchdringen. In diesem Zusammenhang belegen neue Studien das Potenzial sogenannter Trojanischer Pferde , die Medikamente zu bösartigen Zellen transportieren, oder bispezifischer Medikamente , die sowohl Lymphozyten als auch Tumorzellen präsentieren, um deren Zerstörung zu erleichtern.

Dies sind einige der wichtigsten Erkenntnisse der wichtigsten wissenschaftlichen Konferenz in der Onkologie:

Verlauf bei Lungentumoren mit schlechter Prognose

Trotz Fortschritten bei der Behandlung einiger Lungenkrebsarten gibt es für andere immer noch nur wenige Behandlungsmöglichkeiten. Kleinzelliger Lungenkrebs ist die aggressivste Form von Lungenkrebs und macht 15 % der Fälle aus. Er wird fast immer mit Rauchen in Verbindung gebracht, erst im fortgeschrittenen Stadium erkannt und ist sehr schwer zu behandeln. Die mittlere Überlebensrate liegt unter 13 Monaten, und die Zahl der Patienten, die langfristig überleben, liegt bei weniger als 10 %.

Gestern Montag präsentierte ein Team um Luis Paz-Ares, Leiter der Abteilung für klinische Onkologie am Madrider Hospital 12 de Octubre, in Chicago die Ergebnisse einer Phase-III-Studie, die eine Therapieoption für diese Patienten bietet. In der Studie mit 660 Patienten erhielten die Patienten zunächst eine Standardtherapie und anschließend, falls sie darauf ansprachen, eine Erhaltungstherapie zur Überlebensverlängerung. In der IMforte-Studie wurde eine Gruppe, die Atezolizumab, ein Immuntherapeutikum, erhielt, mit einer anderen verglichen, die zusätzlich zu Atezolizumab Lurbinectedin erhielt, ein Produkt aus einem Meeresorganismus, der sich von Plankton und Detritus ernährt.

„Lurbinectedin erhöht die Wirksamkeit der Immuntherapie, da es ein reaktionsfähigeres Immunsystem induzieren kann; der Tumor wird immunogener und spricht besser auf die Immuntherapie an“, erklärt Paz-Ares. Diese Kombination als Erhaltungstherapie reduzierte das Sterberisiko im 15-monatigen Nachbeobachtungszeitraum der Studie um 27 %. „Von jedem vierten Todesfall wird einer verhindert, und eine längerfristige Nachbeobachtung wird zeigen, ob eine Heilung möglich ist“, bemerkt der Leiter der Studie, die im „Lancet“ veröffentlicht wurde. und wurde vom Pharmaunternehmen Roche finanziert.

Ernest Nadal, der nicht an dieser Forschung beteiligt war, hält Studien wie diese für „extrem relevant“, da sie sich auf eine Tumorart mit sehr schlechter Prognose und wenigen therapeutischen Alternativen konzentrieren. Der Forscher weist darauf hin, dass bereits eine weitere Studie zu dieser Untergruppe von Lungenkrebs vorgestellt wurde, bei der der herkömmlichen Chemotherapie ein bispezifisches Medikament hinzugefügt wird, das Lymphozyten näher an die Tumorzellen bringt und sie aktiviert, diese bösartigen Zellen abzutöten.

CAR-Ts finden ihren Platz in soliden Tumoren

Im Rahmen dieser Revolution in der Immuntherapie hat eine Therapie die Prognose einiger hämatologischer Tumore verbessert: die CAR-T-Zelltherapie. Dabei werden dem Patienten T-Lymphozyten – eine für die körpereigene Abwehr zuständige Immunzelle – entnommen, im Labor so verändert, dass sie wirksamer sind, und dem Patienten wieder zugeführt, damit sie den Tumor besser bekämpfen können. Auf der ASCO-Konferenz wurden Versuche beobachtet, über Blutkrebs hinauszugehen und die noch ausstehende Grenze zu soliden Tumoren zu überschreiten.

Eine Phase-2-Studie, die auf dem Kongress vorgestellt und veröffentlicht wurde in The Lancet berichtete, dass Patienten mit einer bestimmten Form von Magenkrebs, die mit CAR-T-Therapie behandelt wurden, im Durchschnitt 40 % länger lebten als Patienten mit dem herkömmlichen Therapieansatz: fast acht Monate im Vergleich zu 5,5 Monaten bei Patienten mit Standardbehandlung. Eine weitere Phase-1-Studie, die auf der ASCO vorgestellt wurde, zeigte laut den Autoren ebenfalls „ermutigende“ Ergebnisse bei Glioblastomen , einem Hirntumor mit sehr schlechter Prognose.

Elena Garralda, Leiterin der Forschungseinheit für Molekulare Krebstherapie am Vall d'Hebron Institute of Oncology (VHIO), die an keiner dieser Studien teilgenommen hat, fasst die Komplexität der Übertragung von CAR-T-Zellen auf solide Tumore wie folgt zusammen: „Die Suche nach einem Antigen [einem Köder auf der Oberfläche des Tumors, mit dem das Immunsystem bösartige Zellen identifiziert] ist schwieriger, da solide Tumore heterogener sind und es auch weniger Antigene gibt, die nur auf bösartigen Zellen vorkommen.“

Flüssigbiopsie bestimmt die Zukunft von Krebspatienten

Die Wissenschaft hat Fortschritte bei der Erkennung molekularer Fingerabdrücke – Biomarker – gemacht, die eine Fülle von Informationen über Tumore liefern und sogar frühzeitige Entscheidungen hinsichtlich Behandlung oder Patientenprognose ermöglichen. „Die molekulare Krebsdiagnostik ist ein weiteres aufstrebendes Gebiet, und ein besseres molekulares Wissen über Tumore wird uns helfen, Behandlungen und Patienten besser auszuwählen. Diese Konferenz zeigt, dass die Welt der molekularen Diagnostik mit der Welt der Therapie zu verschmelzen beginnt“, fasst Aleix Prat, Leiter der Onkologie am Hospital Clínic de Barcelona, ​​zusammen.

Ein Beispiel dafür, erklärt der Arzt, sei die SERENA-6-Studie, die auf dem Kongress vorgestellt und im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurde . In dieser Studie testeten Wissenschaftler die Flüssigbiopsie – eine Technik, die biologische Spuren des Tumors im Blut nachweist – bei Patientinnen mit einer bestimmten Form von metastasiertem Brustkrebs, um Therapieresistenzen zu erkennen und zu behandeln, bevor die Krankheit fortschreitet.

Die Studie begleitete Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem Brustkrebs im fortgeschrittenen Stadium. Diese Patientinnen erhalten zunächst Hormonbehandlungen wie Aromatasehemmer, bis diese nicht mehr wirken und über den nächsten Schritt entschieden wird. Normalerweise wird diese Entscheidung mithilfe bildgebender Verfahren getroffen, in dieser Studie wurde sie jedoch mittels einer Flüssigbiopsie durchgeführt. „Das Bild ist eine Momentaufnahme dessen, was vor langer Zeit passiert ist, und das Blut ist eine Momentaufnahme dessen, was jetzt passiert. Das ist ein ganz wichtiger konzeptioneller Wandel“, sagt Emilio Alba, Leiter der Abteilung für Medizinische Onkologie am Universitätsklinikum Virgen de la Victoria in Málaga, einem der Krankenhäuser, die unter der Leitung von Javier Pascual an der Studie teilnahmen.

Die Biopsie diente dazu, Mutationen zu identifizieren, die Resistenzen gegen Hormonbehandlungen verursachen , bevor sie in bildgebenden Verfahren sichtbar wurden . Der Wechsel vom Aromatasehemmer zu Camizestrant, einem oralen Medikament zur Überwindung von Resistenzen, reduzierte das Risiko eines Krankheitsverlaufs oder Todes um 56 %. Die Studie wurde jedoch zu früh vorgestellt, um abschätzen zu können, ob sich dies in einer verbesserten Gesamtüberlebensrate niederschlägt.

„Die Flüssigbiopsie liefert uns Informationen, um die Behandlung anzupassen, bevor der Patient fortschreitet. Sie ermöglicht uns, Fortschritte zu erzielen“, erklärt Prat, der nicht an der Studie teilnahm. Auch Nadal bezeichnet diese Forschung als „bahnbrechend“: „Anstatt zu warten, bis die Krankheit radiologisch fortschreitet, überwachen wir den Patienten mit einer Flüssigbiopsie und ändern die Behandlung basierend auf den Informationen, die das Blut liefert, nicht auf dem CT-Scan. Die Flüssigbiopsie spart Zeit“, sagt er.

„Trojanische Pferde“ und andere fortschrittliche Therapien zur Eindämmung des Krebses

Elena Garralda, Leiterin der Forschungseinheit für Molekulare Krebstherapie am Onkologischen Institut Vall d'Hebron (VHIO), erinnert sich an das Jahr 2010, in dem sich die Immuntherapie explosionsartig verbreitete: „Das war eine Revolution, denn wir erkannten, dass die Immuntherapie dauerhafte Reaktionen hervorrufen kann. Jetzt versuchen wir, diesen Nutzen noch weiter auszuweiten, denn alle Tumore neigen dazu, dem Immunsystem auf die eine oder andere Weise zu entkommen. Bisher konnten wir diese Umgehung jedoch nur bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten rückgängig machen“, fügt sie hinzu. Garralda betont, dass sich die diesjährige ASCO intensiv mit der Entwicklung neuer Technologien wie bispezifischen Medikamenten oder Immunkonjugaten beschäftigt hat, die diese vielversprechenden Trojanischen Pferde darstellen.

Zu den neuen Behandlungsmethoden für verschiedene Brustkrebsarten, die auf der ASCO vorgestellt wurden, gehört der Einsatz von Trojanischen Pferden in frühen Krankheitsstadien – einer gezielten Medikamentenkombination, die ein wirksames Chemotherapeutikum an die gewünschte Stelle bringt, um den Tumor zu zerstören. „Wir müssen uns überlegen, ob Trojanische Pferde die erste Behandlungsmethode sein werden, wenn Brustkrebs metastasiert“, sagt Javier Cortés, Direktor des Internationalen Brustkrebszentrums (IBCC) in Barcelona, ​​​​​​von Chicago aus.

Eine der Studien, die Ergebnisse zu diesem Medikamententyp präsentierte, war Destiny-Breast09. Die Studie untersuchte die Kombination des Trojanischen Pferdes Trastuzumab-Deruxtecan mit Pertuzumab, einem Inhibitor des Her2-Proteins, das beschleunigtes Tumorwachstum verursacht. Die Kombination des Konjugats mit Pertuzumab reduzierte das Risiko eines Fortschreitens der Krankheit oder des Todes im Vergleich zur aktuellen Standardtherapie um 44 %.

Eine weitere Präsentation mit einem ähnlichen Instrument ist die Ascent-04-Studie. In dieser Studie wurde die Kombination von Sacituzumab und Govitecan, einem Trojanischen Pferd mit ähnlichem Wirkmechanismus, sowie Pembrolizumab, einer Immuntherapie, als Erstlinienbehandlung bei Patientinnen mit fortgeschrittenem dreifach negativem Brustkrebs mit PD-L1-Expression getestet. Die Studie zeigte eine 35-prozentige Reduktion des Progressions- oder Sterberisikos im Vergleich zur Standardchemotherapie plus Pembrolizumab.

Ernest Nadal weist darauf hin, dass die tumorspezifische Chemotherapie mit diesen Strategien „höhere Dosen lokaler Chemotherapie ermöglicht, was die höhere Wirksamkeit bei manchen Tumoren erklärt“, stellt aber auch klar, dass „eine überwältigende Wirksamkeit nicht immer erreicht wird“. Der Arzt weist auch auf die Entwicklung bispezifischer und trispezifischer Therapien hin, die den Lymphozyten einen oder mehrere Tumormarker präsentieren. „Es wird an neuen, fortschrittlicheren Formen der Immuntherapie gearbeitet, die sich gegen mehrere Tumorantigene richten.“