Wissenschaftler enthüllen geheimen Auslöser im Gehirn, der Demenz zugrunde liegt
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Wissenschaftler haben einen neuen Übeltäter bei der Entstehung von Demenz identifiziert: freie Radikale aus bestimmten Bereichen sternförmiger Stützzellen des Gehirns, den sogenannten Astrozyten.
Forscher des Weill Cornell Medicine in New York konzentrierten sich in ihrer Forschung auf die Mitochondrien, winzige Strukturen in Astrozyten und anderen Zellen, die Nährstoffe aus der Nahrung aufnehmen und in chemische Energie umwandeln.
Mitochondrien produzieren zwar den Großteil der Energie, die der Körper zum Funktionieren benötigt, setzen aber auch reaktive Sauerstoffspezies (ROS), allgemein bekannt als freie Radikale, frei. In normalen Mengen tragen ROS zur Regulierung essenzieller Zellfunktionen bei, eine übermäßige oder unzeitgemäße Produktion kann jedoch Zellen schädigen.
In erkrankten Astrozyten führten externe Auslöser wie Entzündungsmoleküle oder mit Alzheimer in Verbindung stehende Amyloid-Beta-Proteine dazu, dass an einer bestimmten Stelle in den Mitochondrien zur falschen Zeit und am falschen Ort vermehrt reaktive Sauerstoffspezies (ROS) produziert wurden.
Als das Team Mäusen, die ein Modell für frontotemporale Demenz darstellen, eine Substanz namens S3QEL verabreichte, wurden Astrozyten weniger aktiviert, Entzündungssignale gingen im gesamten Gehirn zurück und es kam zu einer Verringerung der mit Demenz in Verbindung stehenden Tau-Proteine .
Bemerkenswerterweise traten diese Effekte sogar dann auf, wenn die Behandlung erst nach dem Auftreten von Demenzsymptomen begonnen wurde.
Das Team berichtete außerdem, dass Mäuse, die die experimentelle Behandlung im Futter erhielten, länger lebten als Mäuse, die Standardfutter ohne S3QEL fraßen.
Der Prozess ist hochgradig zielgerichtet. Er beinhaltet spezifische Signale, die freie Radikale an einer bestimmten Stelle in den Mitochondrien der Zelle aktivieren und dadurch bestimmte Proteine schädigen.
Neue Forschungsergebnisse verlagern den Fokus von der Beseitigung toxischer Proteine in Neuronen hin zur Beruhigung überaktiver Stützzellen im Gehirn als vielversprechende neue Behandlungsstrategie (Aktienkurs).
Sie verabreichten den Mäusen das Medikament, indem sie es entweder in ihr Spezialfutter mischten oder injizierten. Anschließend behandelten sie die demenzanfälligen Mäuse mehrere Monate lang. Um die Wirksamkeit des Medikaments zu überprüfen, achteten sie auf wichtige Veränderungen.
Sie testeten das Verhalten der Mäuse, beispielsweise ihre Bewegungen und Koordination, um festzustellen, ob sich ihre Symptome besserten. Außerdem untersuchten sie nach dem Tod der Mäuse deren Gehirne unter dem Mikroskop auf Anzeichen von Entzündungen und schädlichen Proteinen.
Gleichzeitig führten sie im Labor ein Experiment mit extrahierten Gehirnzellen durch, darunter Neuronen, Astrozyten und Mikroglia, die von gentechnisch veränderten Mäusewelpen stammten.
Sie züchteten Mäuse, die genetisch so ausgestattet waren, dass sie Komplex III umgehen konnten. Dann entnahmen sie ihnen Kulturproben von Astrozyten aus dem Gehirn.
Das Team wollte beweisen, dass ihre Ergebnisse speziell auf den Komplex-III-Weg (CIII) in Astrozyten zurückzuführen sind, den spezifischen Prozess in den Mitochondrien, bei dem Komplex III schädliche freie Radikale erzeugt, die Astrozyten im Gehirn und andere Zellen im ganzen Körper schädigen.
Die S3QEL-Verbindungen wurden speziell entwickelt, um diesen Stoffwechselweg in den Mitochondrien gezielt zu beeinflussen und so die Produktion freier Radikale zu verringern.
Es wurde festgestellt, dass schädliche freie Radikale, die von Astrozyten freigesetzt werden, Gene aktivieren, die bekanntermaßen Entzündungen im Gehirn auslösen.
Die Grafik zeigt den Überlebensvorteil der behandelten, kranken Mäuse [tauP301S (120) und tauP301S (240)] gegenüber den Mäusen, die Standardfutter erhielten [tauP301S]. Auch bei gesunden Mäusen verbesserte sich das Überleben durch die Behandlung [NTG (120) und NTG (240)] im Vergleich zu den unbehandelten Mäusen [NTG (0)].
Als sie jedoch die experimentelle Substanz verabreichten, war diese Reaktion reduziert, ähnlich wie beim Herunterdrehen des Lautstärkereglers an einer Stereoanlage.
Anschließend behandelte das Team kranke Mäuse mit S3QEL oder einem Placebo und führte über mehrere Wochen hinweg eine Reihe von Tests durch, um ihre Beweglichkeit, Koordination und ihren allgemeinen Aktivitätsgrad zu beurteilen und festzustellen, ob die Behandlung ihre tägliche Funktionsfähigkeit und ihre Symptome verbesserte.
Die kranken Mäuse zeigten beim Festhalten am Schwanz eine abnorme Beinkrümmung, ein Reflex, der auf eine mangelhafte motorische Kontrolle hinweist; das Medikament reduzierte diese jedoch.
Als die Mäuse tierschutzgerecht eingeschläfert wurden, stellten die Forscher fest, dass die behandelten Mäuse niedrigere Entzündungsmarker im Gehirn und weniger aktivierte Mikroglia, die Immunzellen des zentralen Nervensystems, aufwiesen.
Sie wiesen außerdem weniger toxische Tau-Proteine auf, von denen angenommen wird, dass sie eine Hauptrolle bei der Entstehung der Alzheimer-Krankheit spielen.
In gesunden Gehirnzellen trägt Tau zur Stabilisierung ihrer inneren Strukturen bei. Bei Demenz löst es sich jedoch ab und verklumpt zu toxischen Verklumpungen innerhalb der Neuronen, was schließlich zu deren Absterben führt.
In einer separaten Gruppe von Mäusen, die nicht eingeschläfert wurden, lebten die behandelten Mäuse ebenfalls 17 bis 20 Prozent länger als ihre Artgenossen, die das Placebo erhielten.
Der korrespondierende Autor Dr. Adam Orr sagte: „Die Studie hat unser Denken über freie Radikale grundlegend verändert und viele neue Forschungswege eröffnet.“
Derzeit konzentrieren sich die meisten Alzheimer-Behandlungen direkt auf die charakteristischen Proteine, darunter Tau und Amyloid-Plaques in den Neuronen.
Die neuesten Erkenntnisse von Weill Cornell identifizierten jedoch erstmals ein neues Zielmolekül, nämlich überaktive Astrozyten.
Sie legen nahe, dass eine wirksame Behandlung der neurodegenerativen Erkrankung nicht nur darin bestehen könnte, Abfallprodukte wie überschüssiges Tau aus den Neuronen zu entfernen, sondern auch darin, die Entzündung zu beruhigen, die das Fortschreiten der Schädigung ermöglicht.
Auch wenn die Entwicklung und Erprobung eines Medikaments für den menschlichen Gebrauch Jahre dauern wird, deutet diese Arbeit auf eine Zukunft hin, in der Demenz durch ein gezieltes, gut verträgliches Medikament behandelt werden könnte, das den verheerenden Verlauf der Krankheit verlangsamt.
Die Ergebnisse ihrer Studie wurden in der Fachzeitschrift Nature Metabolism veröffentlicht.
Schätzungsweise sieben Millionen Amerikaner leben mit Demenz. Rund 6,7 Millionen dieser Fälle sind speziell auf Alzheimer-Demenz zurückzuführen.
Daily Mail
