Le tue cellule del sangue come medicina contro una malattia autoimmune o un tumore del sangue

Il reumatologo Hans Ulrich Scherer del Leiden University Medical Center (LUMC) solleva un grande sacchetto di plastica pieno di farmaci. Con eccitazione repressa, passa la mano tra le decine di confezioni di pillole. Il sacchetto contiene tutte le pillole che un suo paziente ha dovuto assumere negli ultimi tre mesi. Il paziente soffriva di lupus eritematoso sistemico (LES), una grave malattia autoimmune in cui l'organismo produce anticorpi che attaccano le proprie cellule.

Ma sei mesi fa ha ricevuto una terapia cellulare sperimentale. "E ora non assume più nulla per il LES da sei mesi", dice Scherer. "È incredibile."

Il LES può svilupparsi improvvisamente ed è caratterizzato da periodi di relativa calma, alternati a riacutizzazioni di gravi reazioni infiammatorie. Possono essere colpiti tutti gli organi e i tessuti, dalla pelle alle articolazioni, fino al cuore e al cervello.

Nel paziente di Scherer, il cervello e il midollo spinale erano stati colpiti principalmente: l'uomo era rimasto paralizzato a entrambe le gambe ed era costretto su una sedia a rotelle. Il cocktail di farmaci che assumeva da anni per sopprimere la malattia stava diventando sempre più inefficace. Una significativa soppressione immunitaria era l'unica soluzione in grado di rallentare la progressione, ma le opzioni terapeutiche si stavano esaurendo.

Ma i reumatologi di Leida avevano un altro studio promettente sulla scrivania: un caso clinico di un singolo paziente tedesco con lupus neurologico in una situazione simile. Il paziente era stato trattato con successo con una terapia cellulare già utilizzata per diversi tipi di cancro, ma che si era dimostrata efficace anche contro la sua malattia autoimmune.

L'ospedale di Leida ha ricevuto l'autorizzazione dall'Ispettorato per la Salute e l'Assistenza ai Minori (IGJ) a sottoporre il paziente olandese a questa terapia cellulare a scopo sperimentale. "Questo è consentito solo se si può dimostrare che non sono disponibili altri trattamenti, che la terapia cellulare può essere utilizzata in modo sicuro, che esiste la possibilità di un effetto positivo e che i potenziali rischi superano questi", afferma Scherer. "Ma è rimasto incredibilmente snervante, sia per noi medici che per il paziente".

Ora, sei mesi dopo, un uomo quasi irriconoscibile siede di fronte a Scherer, dice il medico. È ancora su una sedia a rotelle – la sua paralisi potrebbe essere irreversibile – ma lavora di nuovo a tempo pieno, si sente forte e non ha più bisogno di farmaci immunosoppressori. Il suo sistema immunitario è stato "resettato" e a tutt'oggi non produce cellule immunitarie che producono anticorpi patogeni.

Rapide scoperte

Qual è stata la bacchetta magica che ha reso possibile tutto questo? Il paziente di Scherer è stato sottoposto a terapia con cellule CAR-T, un trattamento in cui le sue cellule immunitarie T vengono "addestrate" in laboratorio a riconoscere e attaccare le cellule malate una volta che queste tornano nell'organismo. Il trattamento è stato utilizzato per diversi anni per trattare diversi tipi di tumori del sangue, ma recentemente nuove applicazioni della terapia con cellule CAR-T stanno emergendo a ritmo serrato. Il trattamento sta mostrando risultati promettenti anche nei tumori solidi, come il tumore al cervello e alle ovaie. Quest'anno, il paziente di Scherer è diventato il primo paziente olandese con una malattia autoimmune a essere trattato con la terapia con cellule CAR-T, e gli ospedali universitari olandesi stanno avviando studi su pazienti affetti da HIV per eliminare il virus persistente dalle loro cellule.

Ma per il trattamento, personalizzato per ogni paziente utilizzando le cellule del suo stesso corpo, un'azienda farmaceutica commerciale chiede in alcuni casi anche più di 350.000 euro. Se la terapia con cellule CAR-T si dimostrasse efficace per ogni tipo di patologia, sarebbe inaccessibile.

Gli ospedali universitari hanno trovato una soluzione. A Leida e Groninga, la terapia con cellule CAR-T viene ora prodotta internamente. "Non a scopo di lucro, ma a un prezzo socialmente responsabile", afferma Tom van Meerten, ematologo presso l'University Medical Center Groningen (UMCG). Negli ultimi anni, l'Istituto Nazionale di Sanità ha stanziato milioni di dollari in sovvenzioni a diversi centri universitari per la sperimentazione. Questi studi sono ora in pieno svolgimento.

"Se riusciremo a creare un prodotto in ambito accademico che sia valido quanto quello delle grandi aziende commerciali, le implicazioni saranno enormi", afferma Van Meerten. Si occupa di malattie del sangue e del midollo osseo e da anni conduce ricerche sui trattamenti CAR-T. Ora che i primi studi sembrano indicare che la terapia cellulare prodotta dall'UMCG è di buona qualità, si stanno accumulando idee per trattamenti sperimentali per nuove patologie. "Sarà fantastico e promettente nel prossimo futuro", afferma Van Meerten.

Grabber sull'antigene

La terapia con cellule CAR-T riprogramma artificialmente le cellule immunitarie del paziente per riconoscere e quindi distruggere le cellule malate o patogene. Questo è particolarmente efficace per le malattie in cui il sistema immunitario naturale non funziona correttamente. Ad esempio, nelle malattie autoimmuni come la sclerosi multipla (SM) e l'artrite reumatoide, il sistema immunitario attacca le cellule dell'organismo, mentre le cellule tumorali si rendono invisibili al sistema immunitario.

La terapia con cellule CAR-T utilizza le cellule T del paziente stesso. Si tratta di un tipo di globuli bianchi che normalmente riconoscono le cellule infette tramite una proteina estranea presente sulla superficie cellulare. La cellula T può attaccarsi a questa proteina con un piccolo artiglio, innescando una risposta immunitaria che distrugge la cellula infetta.

Questa caratteristica viene sfruttata nella terapia con cellule CAR-T. Innanzitutto, le cellule T del paziente vengono filtrate dal sangue attraverso una flebo. Poi, in laboratorio, le cellule vengono esposte a un virus. Questo virus inietta nella cellula un frammento di materiale genetico contenente la ricetta per creare un recettore chimerico per l'antigene (CAR). Si tratta di una piccola pinza sulla superficie esterna della cellula T che si adatta perfettamente alla proteina presente sulla superficie esterna della cellula malata. Una cellula tumorale, ad esempio. È così che una cellula T diventa una cellula CAR-T. Una volta trasformate in cellule CAR-T, le cellule T vengono prima moltiplicate in modo significativo e poi reintrodotte nel corpo del paziente attraverso una flebo. Lì, vanno alla ricerca delle cellule malate da distruggere.

In linea di principio, un solo trattamento è sufficiente per ottenere lo scopo desiderato, in netto contrasto con i cicli di chemioterapia a cui molti pazienti oncologici devono sottoporsi, con tutti gli spiacevoli effetti collaterali che ciò comporta.

Gli esperimenti sulla conversione delle cellule T in cellule CAR-T sono in corso dagli anni '80. La prima svolta clinica si è verificata circa quindici anni fa, quando tre pazienti sono stati trattati con successo per la prima volta. Si trattava di persone affette da leucemia linfatica cronica avanzata, un tipo di tumore del sangue in cui il midollo osseo produce un eccesso di cellule immunitarie B non funzionanti, un tipo specifico di globuli bianchi. Il trattamento con CAR-T ha arrestato parzialmente o addirittura completamente la malattia. Si è trattato di un evento unico, poiché la chemioterapia causa sempre una recrudescenza di questa forma di cancro nel tempo.

Da quella svolta, le cose si sono evolute rapidamente. È diventato subito chiaro che la terapia con cellule CAR-T poteva essere efficace per un maggior numero di patologie che colpiscono le cellule B. Il meccanismo è simile: si sceglie un antigene specifico sulla cellula B interessata e si sviluppa una CAR che lo corrisponda. Molti tipi di tumori del sangue e del midollo osseo coinvolgono lo stesso antigene, il cosiddetto recettore CD19.

Ecco come, nel giro di cinque anni, tra il 2017 e il 2022, sono state immesse sul mercato circa cinque terapie, tutte mirate a diversi tipi di leucemia e tumore del midollo osseo. Nei Paesi Bassi, il trattamento è rimborsato solo per due patologie: una forma specifica di linfoma (linfoma a grandi cellule B) e una forma specifica di leucemia infantile e giovanile (leucemia linfatica acuta). Per tutte le altre patologie, i prodotti a base di cellule T sono ancora in fase di ricerca o il prezzo elevato rappresenta un ostacolo. Sarebbe necessaria una significativa riduzione del prezzo, dal 35 all'80%, prima che il Ministro sia disposto a rimborsare il farmaco.

Crea i tuoi CAR-T

"Tutto il mondo seguirà i risultati di questo studio", afferma l'ematologo Van Meerten nel suo studio presso l'University Medical Center Groningen (UMCG). A poche porte di distanza, nel laboratorio dell'ospedale, tre macchinari grandi quanto una cassetta degli attrezzi sono in funzione. Attualmente, i macchinari stanno producendo un trattamento con cellule CAR-T per tre pazienti, ciascuno affetto da una forma grave e ricorrente di linfoma diffuso a grandi cellule B. Si tratta di una forma di linfoma in cui le cellule B del sistema immunitario sono diventate grandi e maligne, causandone una crescita incontrollata e la diffusione in tutto l'organismo.

Per alcuni di questi pazienti "esauriti dal trattamento", la terapia con cellule CAR-T funziona; è persino il trattamento standard se la chemioterapia fallisce due volte. Questi pazienti ricevono il farmaco di marca Yescarta. Il prezzo: circa 330.000 euro a paziente.

Ecco perché l'UMCG sta ora producendo il trattamento in proprio e sono in corso ricerche per determinare se la versione commerciale funzioni altrettanto bene o addirittura meglio di Yescarta. Questo è il primo studio al mondo a confrontare la qualità di un prodotto commerciale a base di cellule T con quella di un prodotto accademico. Ciò non sorprende, poiché uno studio in cui 340 partecipanti ricevono la terapia con cellule CAR-T, metà dei quali riceve il prodotto commerciale, che costa oltre 300.000 euro, è piuttosto costoso.

"La massa è denaro"

Entro 7-12 giorni, il dispositivo dell'UMCG crea un trattamento con cellule CAR-T personalizzato per il paziente. Questa è una differenza sostanziale rispetto alla versione commerciale, in cui le cellule T del paziente devono prima essere inviate al laboratorio del produttore per l'elaborazione e poi restituite. Questo processo può richiedere settimane, un tempo prezioso per i pazienti oncologici gravemente malati nelle fasi finali della malattia. Per colmare questo lasso di tempo, le cellule T vengono anche congelate, una fase di produzione che non ne compromette la qualità.

Secondo Van Meerten, è qui che la produzione negli ospedali universitari può offrire una soluzione. "Stiamo cercando di creare un trattamento sicuro che sia almeno altrettanto efficace del prodotto commerciale, ma a un prezzo socialmente responsabile". Van Meerten mira a mantenere il prezzo del suo prodotto al di sotto dei 100.000 euro a paziente. Le attrezzature e i materiali per produrre la terapia sono molto costosi.

Lo studio è ancora in corso, quindi Van Meerten non può anticipare i risultati. Può tuttavia affermare che finora non sono stati segnalati effetti collaterali significativi. "Con la versione commerciale, circa il 90% dei pazienti sviluppa febbre alta e un terzo manifesta grave confusione mentale". In linea di principio, questi effetti collaterali non sono gravi, sottolinea. La febbre è un segno che il trattamento sta funzionando: il sistema immunitario sta lavorando intensamente per individuare e distruggere le cellule tumorali. "Ma con il nostro prodotto, riscontriamo molti meno effetti collaterali".

Secondo il medico, questo ha a che fare con la genetica del loro prodotto. "Il CAR-T commerciale ha una specie di motore a reazione: la terapia ha un effetto immediato e svanisce rapidamente. Il nostro prodotto è un motore diesel: rimane più a lungo nell'organismo e quindi ha meno effetti collaterali".

Problema di prestigio

Con lo sviluppo interno di trattamenti a base di cellule CAR-T, i centri accademici dovranno affrontare una nuova sfida nei prossimi anni. Diversi centri stanno attualmente producendo i propri prodotti a base di cellule CAR-T, ma il prezzo potrà essere drasticamente ridotto solo se in futuro verranno trattati un numero elevato di pazienti.

"Si tratta di un trattamento altamente innovativo. Tutti gli ospedali vorrebbero farlo autonomamente; è anche una questione di prestigio", afferma Van Meerten. "Ma se tutti i centri continuano a farlo per i propri piccoli gruppi di pazienti, diventerà una terapia molto costosa. Possiamo offrire questo trattamento a un prezzo socialmente accettabile solo se collaboriamo: questo potrebbe fare una differenza tra 200.000 e 80.000 euro a trattamento".

Resta difficile mantenere tutti i centri coinvolti, osserva. "Ma continuiamo a motivarci a vicenda per continuare a farlo insieme in futuro". Ad esempio, il LUMC ha recentemente ricevuto un cospicuo finanziamento, insieme all'UMC di Amsterdam, per studiare la propria terapia con cellule CAR-T su un maggior numero di pazienti affetti da lupus e altre tre malattie autoimmuni. E pazienti provenienti da tutti i centri accademici olandesi stanno partecipando allo studio che confronta il prodotto a base di cellule CAR-T dell'UMCG con il prodotto commerciale. "Forse in futuro ci trasferiremo addirittura a un unico centro nazionale per i trattamenti con cellule CAR-T", afferma Van Meerten.

In questo senso, anche gli ospedali universitari devono lottare insieme per immettere sul mercato un prodotto cellulare a prezzi accessibili. "Il CAR-T è una sorta di farmaco di riferimento", afferma Van Meerten. "Esistono più di cinquanta tipi di linfoma, tutti con lo stesso recettore CD19 sulla superficie delle cellule. Quindi ci si aspetta che il farmaco funzioni bene su tutti questi tipi di cancro".

Ma poiché la CAR-T è ufficialmente un farmaco, non una terapia cellulare, l'Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) richiede uno studio approfondito per ogni indicazione, che confronti l'effetto del trattamento con CAR-T con quello standard. "È incredibilmente costoso, ed è anche ciò che vogliono le grandi aziende farmaceutiche, perché in questo modo hanno il potere di consolidare la loro posizione di mercato".

C'è ancora così tanto da scoprire

Quando il reumatologo Scherer iniziò a lavorare in reumatologia 25 anni fa, era in atto una svolta importante. Gli anticorpi monoclonali, farmaci che inibiscono le proteine ​​infiammatorie che causano molti dei sintomi delle malattie autoimmuni, stavano per essere immessi sul mercato. "Le persone su sedia a rotelle potevano alzarsi e camminare di nuovo; era una novità assoluta", afferma. "Ora sta assistendo a un'altra rivoluzione del genere. Per la prima volta, stiamo iniziando a pensare alla cura delle malattie croniche; è davvero senza precedenti".

Tuttavia, è cauto nel comunicare con i suoi pazienti, che ultimamente chiedono sempre più informazioni sul trattamento con cellule CAR-T. "Spiego che stiamo preparando un ampio studio e che faremo sapere ai pazienti se sono idonei a partecipare, ma che i pazienti più gravi, quelli che non rispondono alla terapia standard, saranno inclusi per primi", afferma Scherer. "Ci vorrà sicuramente del tempo prima che questo trattamento sia disponibile a un pubblico più ampio, a persone che non sono gravemente malate, e i miei pazienti lo capiscono".

L'ematologo Van Meerten sottolinea inoltre che il trattamento non è una cura miracolosa per tutti. Quando ha iniziato a curare i pazienti qualche anno fa, era efficace in circa la metà dei pazienti. "Ma ora stiamo imparando a gestire meglio questa medicina vivente, a manipolare le probabilità a nostro favore". Ad esempio, la terapia con cellule CAR-T per i tumori solidi è ormai nota per essere efficace se i pazienti vengono prima sottoposti a radioterapia. Questo costringe l'esercito di cellule CAR-T a combattere un tumore più piccolo. "E non dimentichiamo", afferma Van Meerten, "che abbiamo trenta diversi tipi di cellule T. Attualmente, stiamo semplicemente raccogliendo tutte le cellule T, ma forse un tipo è più adatto di un altro. C'è ancora molto da scoprire".

Secondo Van Meerten, il prossimo vincitore del premio Nobel per la medicina sarà l'immunologo americano Carl June, fondatore della CAR-T.