Eén enkel medicijn zou een bijna universele therapie kunnen zijn voor een zeldzame ziekte

Een internationale studie met medewerking van het Centre for Genomic Regulation (CRG) in Barcelona, ​​gepubliceerd in Nature Structural & Molecular Biology , levert het eerste bewijs dat één enkel medicijn vrijwel alle gemuteerde versies van een menselijk eiwit kan stabiliseren, ongeacht waar de mutatie plaatsvindt.

Het onderzoek richt zich op de vasopressine V2-receptor (V2R), een eiwit dat essentieel is voor een normale nierfunctie. Mutaties in het gen dat hiervoor codeert, verhinderen dat niercellen reageren op het hormoon vasopressine , wat leidt tot nefrogene diabetes insipidus (NDI), een zeldzame ziekte die ongeveer 1 op de 25.000 mensen treft. Mensen die hieraan lijden, ervaren overmatige dorst en de productie van grote hoeveelheden verdunde urine.

Zeldzame ziekten treffen minder dan 1 op de 2000 mensen, maar samen treffen ze wereldwijd zo'n 300 miljoen patiënten. De ontwikkeling van therapieën verloopt vaak traag en is onaantrekkelijk voor de farmaceutische industrie. Dergelijke bevindingen vormen dan ook een veelbelovende stap in de richting van bredere en effectievere behandelingen.

Het wetenschappelijke team genereerde meer dan 7000 gemuteerde V2R-varianten in het laboratorium. Vervolgens evalueerden ze het effect van het medicijn tolvaptan, een oraal medicijn dat al is goedgekeurd voor andere nierziekten. De resultaten tonen aan dat deze stof in staat was om normale eiwitniveaus te herstellen bij 87% van de bestudeerde mutaties, wat suggereert dat het werkt als een "bijna universele" farmacologische begeleider.

"Tolvaptan stabiliseert de receptor lang genoeg zodat deze de kwaliteitscontroles op celniveau kan passeren en het celoppervlak kan bereiken", legt Taylor Mighell uit, eerste auteur van de studie en postdoctoraal onderzoeker bij het CRG.

Deze ontdekking opent de deur naar een nieuwe therapeutische strategie voor zeldzame ziekten: van de traditionele aanpak van ‘ één medicijn per mutatie’ naar een model van één medicijn per proteïne .

Volgens de auteurs zou deze aanpak de ontwikkeling van behandelingen aanzienlijk kunnen versnellen. Meer dan 40% van de zeldzame ziekten wordt veroorzaakt door mutaties die eiwitten destabiliseren, wat suggereert dat dit mechanisme ook voor andere pathologieën zou kunnen gelden.

De V2R behoort tot de grote familie van G-proteïne-gekoppelde receptoren (GPCR's), die door ongeveer een derde van de goedgekeurde geneesmiddelen worden aangestuurd. Veel misgevouwen GPCR's spelen niet alleen een rol bij zeldzame ziekten, maar ook bij veelvoorkomende pathologieën.

"Als dit gedrag zich ook voordoet bij andere leden van de receptorfamilie, kunnen we overgaan tot de ontwikkeling van algemene farmacologische begeleiders waar veel meer patiënten baat bij zouden hebben", aldus Ben Lehner, hoogleraar aan de ICREA en groepsleider bij het Wellcome Sanger Institute (VK) en het CRG.

Voor Francesc Palau, onderzoeker bij het CSIC en het Sant Joan de Déu-ziekenhuis , levert de studie "resultaten op die van groot therapeutisch belang kunnen zijn". In een gesprek met SCM benadrukt Palau dat de herpositionering van reeds goedgekeurde medicijnen "de sprong naar de klinische praktijk versnelt" en dat in dit geval "het bijna universele karakter van het effect het meest innovatieve aspect is".

Hij waarschuwt echter dat de aanpak voornamelijk beperkt is tot missense-mutaties (het vervangen van één aminozuur door een ander), wat betekent dat niet alle genetische ziekten met deze strategie behandeld kunnen worden.