Choroba znana od 1924 roku, ale wciąż wielu pacjentów cierpi z powodu opóźnienia rozpoznania i niewłaściwego leczenia
Rynek Zdrowia: Czym jest wrodzona zakrzepowa plamica małopłytkowa (cTTP) i jak często występuje? Jakie są jej główne objawy kliniczne?
Prof. Maria Podolak-Dawidziak: Warto przypomnieć, że mikroangiopatie zakrzepowe (ang. thrombotic microangiopathy, TMA) to grupa pierwotnych i wtórnych chorób, które charakteryzuje zwężenie drobnych naczyń krwionośnych i tworzenie agregatów płytkowych lub płytkowo/fibrynowych, co ogranicza przepływ krwi i prowadzi do niedokrwienia tkanek i narządów, a w ciężkich przypadkach do niewydolności wielonarządowej.
U chorych z TMA występują: mikrozakrzepy w małych naczyniach, małopłytkowość, niedokrwistość hemolityczna mikroangiopatyczna.
Zakrzepowa plamica małopłytkowa (thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP) należy do pierwotnych TMA. TTP może być wrodzona (congenital TTP, cTTP), znana też jako zespół Upshawa i Schulmana (USS) oraz nabyta, immunologiczna TTP (immune TTP, iTTP).
Przyczyną TTP jest niedobór enzymu metaloproteinazy ADAMTS13, który dzieli ultra duże mulitimery czynnika von Willebranda, a wobec niedoboru lub braku tego enzymu pozostają nie „pocięte” i łączą się z płytkami krwi (dokładnie z glikoproteinami płytek krwi GPIb/IX, GP V, GPIIb/IIIa). W wyniku tego następuje nasilona agregacja płytek krwi i gwałtownie tworzą się mikrozakrzepy w naczyniach włosowatych i małych tętniczkach w tak ważnych narządach, jak mózg, serce, nerki i inne.
W cTTP niedobór ADAMTS-13 jest spowodowany przez mutację genu ADAMTS13 znajdującego się na chromosomie 9, która dziedziczy się jako cecha autosomalna recesywana i może występować rodzinnie, natomiast iTTP powstaje wskutek działania przeciwciał skierowanych przeciwko metaloproteinazie ADAMTS13.
W cTTP aktywność ADAMTS13 wynosi < 5 % normy lub jej brak.
Częstość występowania cTTP nie jest dokładnie poznana, ale szacuje się, że w Europie choroba występuje u 0.5-4 osób na 1 mln mieszkańców. U większości chorych objawy występują od dzieciństwa < 5 r.ż. (30-50 % chorych), ale mogą się pojawić w wieku 20-40 lat.
Przebieg choroby może być łagodny i stabilny, ale nagle może pojawić się zaostrzenie, które może być wyzwolone przez czynniki zewnętrzne, jak np. zakażenie, nadmierne spożycie alkoholu, ciąża. Obraz choroby jest zróżnicowany. U noworodków głównym objawem jest hiperbilirubinemia. U starszych dzieci występuje izolowana małopłytkowość lub małopłytkowość i anemia hemolityczna. W miarę trwania choroby dołączają się objawy niedokrwiennego uszkodzenia narządów. Zdarza się, że pierwszym objawem może być udar niedokrwienny mózgu lub ostra niewydolność nerek. Po okresie zaostrzenia choroby może nastąpić długotrwała remisja, ale zdarzają się też liczne i częste nawroty.
Zdarza się, że pierwsze zauważalne objawy cTTP pojawiają się w czasie ciąży i wtedy przebieg choroby zazwyczaj jest gwałtowny. U kobiet w ciąży cTTP objawia się najczęściej w II i III trymestrze ciąży, ponieważ wtedy zwiększa się aktywność czynnika von Willebranda, co wobec niedoboru ADAMTS13 sprzyja powstawaniu mikrozakrzepów.
Należy pamiętać, że cTTP jest stanem zagrażającym życiu, występującym w około 2 przypadkach na 100 000 ciąż. Zarówno postać wrodzona, jak i immunologiczna TTP mogą pojawić się u pacjentki po raz pierwszy w okresie ciąży. Połowa ostrych epizodów TTP występuje u kobiet w wieku prokreacyjnym.
Jakie są obecnie największe wyzwania diagnostyczne związane z tą chorobą – zarówno w Polsce, jak i na świecie?
Wprawdzie pierwszy przypadek TTP został opisany przez Eliego Moschcowitza już 1924 r., ale wciąż wielu chorych cierpi z powodu opóźnienia rozpoznania i niewłaściwego leczenia. Ważne jest wnikliwe zebranie wywiadu chorobowego oraz ocena stanu fizycznego pacjenta. W badaniach laboratoryjnych u chorych z TTP stwierdza się małopłytkowość, niedokrwistość normocytową hemolityczną z występowaniem schistocytów w rozmazie krwi obwodowej, ujemny jest bezpośredni test antyglobulinowy (BTA).
Do przewidywania wystąpienia niedoboru ADAMTS13 służą dwie skale: bardziej szczegółowy „plasmic score” oraz ogólniejszy „French score”, które bazują na informacjach m.in. o liczbie płytek krwi, liczbie retikulocytów, wykładnikach hemolizy, czynności nerek.
Problemem - zwłaszcza przy wystąpieniu ostrego epizodu choroby zarówno w cTTP, jak i iTTP - bywa niemożność szybkiego oznaczenia aktywności enzymu ADAMTS13, a u chorych z iTTP także przeciwciał przeciwko ADAMTS13. Ważne, aby pobrać krew w celu wykonania tych badań i wysłać do laboratorium. Jednakże leczenie należy podjąć niezwłocznie, nie oczekując na wynik.
Jak wygląda obecnie standardowa ścieżka leczenia cTTP w Polsce?
Wobec trudności w dokonaniu różnicowania między cTTP i iTTP leczenie ostrego epizodu zaczyna się od całkowitej wymiany osocza z podaniem osocza zawierającego ADAMTS13 od zdrowego dawcy. Gdy potwierdzi się cTTP leczenie polega na podawaniu osocza świeżo mrożonego (fresh frozen plasma, FFP). Dąży się do utrzymania aktywności enzymu > 5 %. U chorych z cTTP o ciężkim przebiegu podaje się FFP profilaktycznie.
U kobiet w ciąży wskazane jest utrzymanie aktywności ADAMTS13 > 10-20%. Zazwyczaj przetacza się FFP co 2 tygodnie do 20 tygodnia ciąży (ale czasem raz czy nawet 2 razy w tygodniu). Następnie co tydzień do 6 tygodnia po porodzie, ale zdarza się, że konieczne jest przetaczanie FFP dłużej, zależnie od aktualnej liczby płytek krwi i aktywności ADAMTS13.
Jakie są najnowsze metody leczenia i perspektywy terapeutyczne?
Rekombinowany ADAMTS13 (rADAMTS13), który został zarejestrowany w Europie przez EMA w sierpniu 2024 w istotny sposób poprawia sytuację chorych z cTTP. Stanowi terapię zastępczą przy niedoborze mataloproteinazy ADAMTS13. Rozkłada ultra duże multimery czynnika VW na mniejsze fragmenty i przez to przeciwdziała tworzeniu się mikrozakrzepów. Nie stwierdzono tworzenia się przeciwciał przeciw lekowi. Działa korzystnie zarówno w profilaktyce, jak i w leczeniu ostrych epizodów cTTP. Lek podaje się dożylnie co 2 tygodnie (lub raz w tygodniu ), dawkę ustala się w przeliczeniu na masę ciała pacjenta. Po przeszkoleniu możliwe jest wykonywanie autoiniekcji w domu.
U kobiet ciężarnych z cTTP nie zaleca się stosowania rADAMTS13 ponieważ brak danych z badań klinicznych. Tym niemniej opisano dotąd pojedyncze przypadki zastosowania rADAMTS13 u kobiet ciężarnych.
Jakie wyzwania stoją przed lekarzami w diagnostyce i opiece nad pacjentami z cTTP w związku z nową terapią rekombinowanym enzymem ADAMTS13?
Konieczna będzie:
- edukacja lekarzy różnych specjalności,
- ułatwienie dostępu do oznaczeń aktywności ADAMTS13 i przeciwciał przeciwko ADAMTS13,
- zapoznanie pacjentów z nową terapią.
Materiał chroniony prawem autorskim - zasady przedruków określa regulamin.
rynekzdrowia
