Bilim insanları bunamanın ardındaki gizli beyin tetikleyicisini ortaya çıkardı

Bilim insanları, bunamanın gelişiminde yeni bir suçlu tespit etti: Astrosit adı verilen yıldız şeklindeki beyin destek hücrelerinin belirli bölgelerinden gelen serbest radikaller.

New York'taki Weill Cornell Tıp Merkezi'ndeki araştırmacılar, araştırmalarını astrositlerde ve diğer hücrelerde bulunan ve besinleri yiyeceklerden alıp kimyasal enerjiye dönüştüren küçük yapılar olan mitokondriler üzerine yoğunlaştırdılar.

Mitokondriler, vücudun çalışması için ihtiyaç duyduğu enerjinin çoğunu üretirken, aynı zamanda reaktif oksijen türleri (ROS) olarak da bilinen serbest radikaller olarak bilinen molekülleri de serbest bırakırlar. Normal seviyelerde ROS, temel hücre işlevlerini düzenlemeye yardımcı olur, ancak aşırı veya zamansız üretim hücrelere zarar verebilir.

Hastalıklı astrositlerde, iltihaplı moleküller veya Alzheimer'la bağlantılı amiloid-beta proteinleri gibi dış tetikleyiciler, mitokondrideki belirli bir bölgenin yanlış zamanda ve yerde aşırı ROS üretmesine neden oluyor.

Ekip, frontotemporal demans modelinde farelere S3QEL adı verilen bir bileşik verdiğinde, astrositler daha az aktif hale geldi, beyindeki inflamasyon sinyalleri azaldı ve demansla bağlantılı tau proteinlerinde azalma görüldü.

İlginçtir ki, bu etkiler, demans belirtileri başladıktan sonra tedaviye başlandığında bile ortaya çıktı.

Ekip ayrıca, deneysel tedaviyi yiyeceklerine katan farelerin, S3QEL içermeyen standart mama yiyen farelerden daha uzun yaşadığını bildirdi.

Süreç oldukça hedef odaklıdır. Hücrenin mitokondrisinde belirli bir noktada serbest radikalleri aktive eden ve belirli bir protein grubuna zarar veren spesifik sinyaller içerir.

İlacı farelere özel mamalarına karıştırarak veya enjekte ederek verdiler. Ardından, bunamaya yatkın fareleri birkaç ay boyunca tedavi ettiler. İlacın işe yarayıp yaramadığını görmek için önemli değişiklikler aradılar.

Farelerin hareket ve koordinasyon gibi davranışlarını test ederek semptomlarında iyileşme olup olmadığını incelediler. Ayrıca farelerin beyinlerini, öldükten sonra iltihaplanma ve hasarlı protein belirtileri açısından mikroskop altında kontrol ettiler.

Devamını oku

Aynı zamanda genetiği değiştirilmiş fare yavrularından alınan nöronlar, astrositler ve mikroglialar da dahil olmak üzere beyin hücreleri üzerinde laboratuvarda bir deney gerçekleştirdiler.

CIII'ü atlatacak genetik donanıma sahip fareler yetiştirdiler. Ardından, beyinlerindeki astrositlerden kültür örnekleri aldılar.

Ekip, bulgularının özellikle astrositlerdeki Kompleks III (CIII) yolundan kaynaklandığını kanıtlamayı amaçladı. Bu yol, Kompleks III'ün beyindeki astrositlere ve vücuttaki diğer hücrelere zarar veren zararlı serbest radikaller ürettiği mitokondri içindeki özel bir süreçtir.

S3QEL bileşikleri, serbest radikal üretimini azaltma umuduyla mitokondri içindeki bu yolu hedef alacak şekilde özel olarak tasarlanmıştır.

Astrositlerden yayılan zararlı serbest radikallerin beyin iltihabına yol açtığı bilinen genleri harekete geçirdiği bulundu.

Ancak deneysel bileşiği verdiklerinde, bu reaksiyon, bir müzik setinin sesini kısmaya benzer şekilde azaldı.

Ekip daha sonra hasta farelere S3QEL veya plasebo uyguladı ve tedavinin günlük işlevlerini ve semptomlarını iyileştirip iyileştirmediğini görmek için haftalar boyunca hareketlerini, koordinasyonlarını ve genel aktivite seviyelerini değerlendiren bir dizi test gerçekleştirdi.

Hasta farelerin kuyruklarından tutulduklarında bacaklarının anormal kıvrılması, zayıf motor kontrolünü gösteren bir refleksti, ancak ilaç bunu azalttı.

Fareler insani bir şekilde ötenazi edildiğinde, araştırmacılar tedavi edilen farelerin beyinlerindeki iltihap belirtilerinin daha düşük olduğunu ve merkezi sinir sisteminin bağışıklık hücreleri olan mikrogliaların daha az aktifleştiğini buldular.

Ayrıca Alzheimer hastalığının gelişiminde önemli rol oynadığı düşünülen toksik tau proteinleri de daha azdı.

Sağlıklı beyin hücrelerinde tau, iç yapıların dengelenmesine yardımcı olur. Ancak bunama vakalarında, nöronların içinde ayrılıp toksik düğümler oluşturarak sonunda onları öldürürler.

Ötenazi uygulanmayan ayrı bir fare grubunda, tedavi edilen fareler plasebo alan farelere göre yüzde 17 ila 20 daha uzun yaşadılar.

Muhabir yazar Dr. Adam Orr şunları söyledi: 'Çalışma, serbest radikaller hakkındaki düşüncelerimizi gerçekten değiştirdi ve birçok yeni araştırma yolu açtı.'

Günümüzde Alzheimer tedavisinin çoğu, nöronlardaki tau ve amiloid plaklar gibi ayırt edici proteinlere doğrudan odaklanıyor.

Ancak Weill Cornell'in son bulguları ilk kez yeni bir hedef olan aşırı aktif astrositleri tanımladı.

Nörodejeneratif hastalığın etkili tedavisinin sadece nöronlardan aşırı tau gibi atıkları temizlemekle ilgili olmadığını, aynı zamanda hasarın ilerlemesine izin veren iltihabı yatıştırmakla ilgili olduğunu öne sürüyorlar.

İnsanlarda kullanılmak üzere bir ilacın geliştirilmesi ve test edilmesi yıllar alsa da bu çalışma, hastalığın yıkıcı seyrini yavaşlatan, hedefli ve iyi tolere edilen bir ilaçla demansın yönetilebileceği bir geleceğe işaret ediyor.

Deney sonuçları Nature Metabolism dergisinde yayımlandı.

Tahminlere göre yedi milyon Amerikalı bunama hastalığıyla yaşıyor. Bu vakaların yaklaşık 6,7 milyonu Alzheimer bunamasından kaynaklanıyor.