Choroba Alzheimera – oto nowe białka, które zapobiegają tej chorobie

Gdy białka ulegają stresowi, tracą swoją pojemność, a komórki ograniczają swoją funkcjonalność. W tym przypadku mamy na myśli białko TDP-43, którego gromadzenie się w formie agregatów wiąże się z obumieraniem neuronów i jest markerem stwardnienia zanikowego bocznego (ALS), choroby Alzheimera i otępienia czołowo-skroniowego (FTDL). Zdrowy organizm wykształcił mechanizm ochronny – sumoilację – który zapobiega agregacji TDP-43. W badaniu opublikowanym niedawno w czasopiśmie Science Advances , Serena Carra, profesor Wydziału Biomedycyny, Metabolizmu i Neurologii Uniwersytetu Unimore oraz zespół badawczy Uniwersytetu w Modenie i Reggio Emilia, odkryli mechanizm aktywujący sumoylację TDP-43, co umożliwiło im stworzenie konkretnych podstaw do badań nad nowymi celami terapeutycznymi w niedalekiej przyszłości.

Czym jest białko TDP-43?

Białko TDP-43 wiąże liczne RNA i reguluje ich funkcjonalność. Z drugiej strony RNA stabilizuje białko TDP-43 i zapobiega jego agregacji, która powoduje utratę jego funkcjonalności. Jednak w warunkach stresowych TDP-43 może nie wiązać się skutecznie z RNA i staje się podatny na atak. W związku z tym komórka uruchamia mechanizm ochronny: sumoylację, czyli atakuje znaczniki SUMO (w szczególności SUMO2/3) na białku TDP-43.

Grupa badawcza profesora Carry zidentyfikowała konkretny enzym, który pełni tę funkcję: nazywa się PIAS4 i pełni funkcję strażnika, który chroni bezbronne cząsteczki TDP-43, a poprzez sumowanie utrzymuje ich rozpuszczalność w niebezpiecznych warunkach.

U osób ze sporadyczną i rodzinną postacią SLA oraz otępieniem czołowo-skroniowym, strażnik PIAS4 nie chroni zagrożonych cząsteczek TDP-43 i ten mechanizm ochronny staje się wadliwy. Dalsze badania będą miały na celu sprawdzenie, czy mechanizm ten ulega również zmianom u 50% pacjentów z chorobą Alzheimera, u których występują agregaty TDP-43.

Odkryto mechanizm sumoylacji

Według Carry „główne funkcje TDP-43, jego obecność w agregatach w komórkach pacjentów dotkniętych SLA i otępieniem czołowo-skroniowym, a także szkodliwe skutki jego agregacji są znane od około 20 lat”. I kontynuuje: „Nikt jednak nie zrozumiał w pełni znaczenia mechanizmu sumoylacji i jego ochronnej roli dla białka TDP-43. W 2019 roku zdaliśmy sobie sprawę, że mechanizm ten został niedbale przeoczony i rozpoczęliśmy nowy kierunek badań”. Naukowiec podkreśla: „Dziś wykazaliśmy, że sumoylacja utrzymuje białko TDP-43 w stabilności i jest w stanie zapobiec jego agregacji w warunkach stresowych, utrzymując funkcje niezbędne do życia komórki. Mechanizm ochronny nie dotyczy wszystkich cząsteczek TDP-43, lecz jedynie tych, które na skutek stresu znajdują się w sytuacji niebezpiecznej i nie wiążą skutecznie RNA, swojego „partnera życiowego”. Przyszłe badania będą musiały ustalić, czy nowe podejścia farmakologiczne ukierunkowane na zwiększenie aktywności strażnika TDP-43, PIAS4, i tego mechanizmu ochronnego, sumylacji, będą w stanie przeciwdziałać agregacji TDP-43 u pacjentów z SLA i otępieniem czołowo-skroniowym”.

Badania

Carra mógł przeprowadzić badania nad mechanizmami molekularnymi związanymi ze stwardnieniem zanikowym bocznym i otępieniem czołowo-skroniowym dzięki wkładowi trzech organizacji zaangażowanych we wspieranie badań: Mid-Career Grant finansowanego przez Fondazione Armenise Harvard i Airalzh Onlus w latach 2022–2023, zarezerwowanego dla naukowców, którzy osiągnęli środek swojej kariery i mają na celu kontynuowanie badań w krytycznej fazie swojej ścieżki zawodowej, a także kilku Grantów wspieranych od 2014 r. przez Fondazione AriSLA w ramach jej corocznych naborów wniosków mających na celu finansowanie innowacyjnych projektów badawczych nad SLA, wybranych po rygorystycznej ocenie naukowej.

„Aby przeprowadzić dobre badania i uzyskać solidne i konkretne wyniki, potrzebne jest poświęcenie, myślenie krytyczne i przewidywanie – podsumowuje Carra – Wyniki tego badania zaczynają się od intuicji zrodzonej ponad 5 lat temu, ale umiejętność rozpoznania jej znaczenia opiera się na doświadczeniu. Dopiero dzięki wieloletnim badaniom nad mechanizmami kontroli jakości komórek neuronalnych i nad tym, jak reagują one na warunki stresowe, udało się przekształcić intuicję w wynik naukowy, który pomaga nam lepiej zrozumieć, dlaczego TDP-43 się agreguje i na podstawie którego możemy projektować nowe podejścia farmakologiczne”.